Revelado el Secreto de la Regeneración del Hígado

October 14, 2015

Los hepatocitos tienen una capacidad única e ilimitada para la división que permite la regeneración del hígado después de una intervención quirúrgica, daño químico o daño por infección viral. Se conoce que en ratas, 24 horas después de una hepatectomía parcial del 70 %, cerca del 90 % de los hepatocitos del 30% restante se están dividiendo, mientras que se espera que la masa hepática se restablezca completamente en un período de siete a diez días. Aunque se cree que en humanos, el proceso es similar, la sincronización para la síntesis de ADN, la división celular y la regeneración completa, pueden ser diferentes. La evidencia actual demuestra una regeneración rápida durante las primeras dos semanas y un aumento del tamaño de manera más gradual en los próximos seis a doce meses posteriores a una hepatectomía mayor.

Los primeros eventos asociados a la regeneración todavía están siendo investigados y aún no ha sido descrita una secuencia completa del proceso. En ratas, un aumento de activador de plasminógeno como la uroquinasa (uPA) y el receptor de uPA (uPAR) se observa al minuto siguiente de la hepatectomía y la expresión de este iniciador crítico de la cascada de la metaloproteinasa sigue aumentando durante al menos una hora. La alteración de la matriz extracelular como resultado de este aumento de uPA se piensa que es esencial para iniciar la división de los hepatocitos y, posteriormente, de los otros tipos de células del hígado. La vía de señalización de la Wnt/ β-catenina, también se cree que está asociada a eventos moleculares tempranos. Un aumento transitorio en los niveles de β-catenina y una translocación hacía el núcleo ocurre cinco minutos luego de la hepatectomía en ratas. Luego de dos o tres días la β-catenina vuelve a los niveles normales. La rápida sobre-expresión de este factor de transcripción puede ayudar, no sólo con la expresión de uPAR, sino también otros factores de transcripción clave y proteínas del ciclo celular tales como c- Myc y Ciclina D1, respectivamente. Evidentemente, esta serie de cambios biológicos es fundamental para el inicio del proceso de regeneración y el compromiso de los hepatocitos para la renovación. Sin embargo, se sabe muy poco sobre la fuente exacta de estos nuevos hepatocitos y se requiere una caracterización más profunda de los mecanismos moleculares para entender completamente la capacidad de renovación del hígado. Axin-2 es un conocido regulador de la estabilidad de β-catenina en la vía de señalización de Wnt y el seguimiento previo del linaje de las células Axin-2- positivo ha permitido la identificación de nichos de células madre en tejidos de mamíferos. Dr. Bruce Wang y sus colegas de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford utilizaron un enfoque similar al seguimiento del linaje de las células Axin-2-positivas para identificar la población de células responsables de la renovación de los hepatocitos, localizar su nicho y descifrar interruptores moleculares tempranos que controlan su actividad.

Gracias a un modelo en ratón de Axin-2-GFP-tamoxifeno inducible, se identificó una población única de células Axin-2-positivas situadas alrededor de la vena central y fueron capaces de rastrear estas células a través del tiempo. Después de un año, el marcado de estas células Axin-2-positivas se mantuvo y se demostró su propagación hacia la vena porta a través del órgano hepático. Además, todas las células marcadas expresan específicamente la HNF4α marcador de hepatocitos pero no los marcadores de otros tipos de células del hígado. Utilizando la misma técnica de rastreo de linaje, demostraron que estas células Axin-2 positiva, situados cerca de la vena central fueron capaces de auto-renovación derivada de células preexistentes Axin-2-positiva. Tbx3, un factor conocido de transcripción clave para mantener un estado de pluripotencia en células madre, fue observado mediante la secuenciación de ARN, a ser significativamente reguladas en las células Axin-2-positivas en comparación con las células Axin-2-negativo.

De manera similar a las células madre y al contrario de los hepatocitos más maduros, las células Axin-2-positivas son diploides, que es una propiedad necesaria para la duplicación indefinida. Por último, la expresión de Axin-2 cerca de la vena central sugiere una fuente de Wnt en el microambiente de estas células. El hígado normal fue evaluado para las diecinueve proteínas Wnt por hibridación in situ de RNA y los resultados fueron validados por RT-qPCR.

Los autores observaron la exclusiva sobre-expresión de Wnt2 y Wnt9b en las células endoteliales alrededor de la vena central, que puede actuar a lo largo de las células Axin-2-positivas como un nicho de células madre para hepatocitos futuros. Al eliminar condicionalmente Wntless, un transportador de Wnt-específica requerida para la secreción de Wnt, concluyeron que la secreción de estas dos proteínas Wnt por las células endoteliales de la vena central es esencial para la preservación del estado proliferación alto de las células Axin-2-positiva. En conjunto, estos resultados arrojan algo de luz sobre la capacidad de regeneración del hígado y se debe recorrer un largo camino para la mejor comprensión de la patogénesis del hígado y más específicamente, la tumorigénesis hepática.

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Posted By Morgan Mathieu



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