• ¿Qué es una Plataforma EPIC y cómo se usa en enfermedades autoinmunes?

June 06, 2016

El sistema inmunitario humano, compuesto por la respuesta inmunitaria innata y la adaptativa, es crucial para el mantenimiento de la homeostasis. La inmunidad innata implica las acciones iniciales de los macrófagos y neutrófilos hacia un antígeno extraño poco después de que ha entrado en el cuerpo. La inmunidad innata responde siempre de la misma manera ante patógenos, independientemente de la especificidad que estos tengan. La inmunidad adaptativa es la respuesta más específica y selectiva del cuerpo contra un antígeno y depende de la especificidad del antígeno y de si este ha estado o no en contacto con el cuerpo previamente. La respuesta inmunitaria adaptativa puede tomar varios días para ser plenamente activada.
Las células B, también conocidas como linfocitos B, intervienen en la memoria inmunológica y son parte de la respuesta inmunitaria adaptativa (Janeway y col. 2012). Las células B son una tipo de células que regulan la secreción de anticuerpos. Se producen en la médula ósea y son responsables de la generación de anticuerpos que se unen a los patógenos y los “etiquetan” para su posterior destrucción. Las células B se activan mediante dos señales separadas, la primera implica la unión al receptor de antígeno de las células B (BCR). Luego de esto, la célula B, que es una célula presentadora de antígeno, presenta el antígeno unido a su superficie. La segunda señal se produce cuando un ligando CD40, expuesto en la superficie de una célula T, se une al receptor CD40 de la célula B. Una vez que ha ocurrido esto las células B experimentan la proliferación, diferenciación y secreción posterior de anticuerpos (Rex y col. 2015). La activación de las células B inicia una cascada de señalización dentro de la célula que finalmente permitirá que la célula B exprese una versión de Antígeno 1 Asociado a la Función de Linfocito (conocido como LFA-1) que puede unirse a las células blanco o diana que expresan la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM- 1). Estas células diana pueden ser los leucocitos, células dendríticas o células dendríticas foliculares. Esta interacción LFA-1 / ICAM-1 ayuda a las células B a reconocer su objetivo.
El Dr. Rex y sus colegas del Instituto Janssen para la Investigación y el Desarrollo (La Jolla, EE.UU.) utilizaron tanto células Ramos como células B RL en una plataforma EPIC libre de etiquetas, que se basa en placas para imitar las células diana y permiten a las células B adherirse a los ICAM-1 recubiertos . Un biosensor óptico a continuación mide los cambios en la refracción provocados por la redistribución de masa dentro de la célula. El objetivo principal de esta plataforma EPIC es la evaluación de la activación de células B y la identificación de moduladores de los BCR y la activación de células B a base de CD40R. Esta plataforma de escaneo fenotípico se evaluó mediante comparación con la plataforma FLIPR (Dourham y col. 2007). La diferencia entre estas dos plataformas es el punto en la vía de la activación de células B durante el cual se reconoce la inhibición. La plataforma de FLIPR utiliza un tinte fluorescente sensible al calcio para detectar la liberación de calcio intracelular. Esta liberación de calcio es un paso intermedio en la ruta de activación de células B. La plataforma EPIC complementaria detecta la unión de LFA-1 (que se encuentra en la superficie de la célula B) a los ICAM-1 (que normalmente se encuentran en la célula diana), que está aguas abajo del punto de detección de FLIPR.
La activación innecesaria de las células B esta implicada en muchas enfermedades humanas, especialmente en enfermedades autoinmunes incluyendo lupus y artritis reumatoide. El estudio de la activación de células B ha conducido recientemente al desarrollo e identificación de pequeñas moléculas que impiden la activación de células B. Estas moléculas probablemente se pueden utilizar para tratar enfermedades autoinmunes. Sin embargo, su uso actual en ensayos clínicos se centra en otras enfermedades como el cáncer. Por ejemplo, los inhibidores clase AVL-292 están actualmente siendo utilizados en ensayos clínicos contra el linfoma de células B no Hodgkin. Estas moléculas han demostrado ser prometedoras en un modelo de artritis reumatoide mediante la inhibición de la señalización de células B a través de una quinasa intracelular (tirosina quinasa de Bruton - BTK) que participa en la ruta de activación de células B. Hasta el momento, estos inhibidores de BTK de molécula pequeña no se han utilizado en ensayos clínicos publicados para las enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Debido a que las células B tienen una ruta vias activación bien definidas y un gran impacto en la salud humana de señalización, es un área importante de la investigación con aplicaciones farmacológicamente relevantes y el uso de la plataforma EPIC podría ayudar en el descubrimiento de nuevos moduladores de estas vías.

 

Publicado por Allie Wolff





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